Brödsmule-navigation

Inledning

Antitrombotisk behandling ordineras efter individuellt ställningstagande utifrån kardiovaskulär risk, blödningsrisk, ålder, övriga sjukdomar och övrig medicinering.

Nedsatt njurfunktion är förknippat med ökad blödningsrisk och har därför stor betydelse för dosering av blodförtunnande läkemedel. I löpande text skriver vi eGFR och syftar då på estimerat GFR eller skattat kreatininclearance (ml/min) vilket beräknas enligt formeln:

k * (140-ålder) x vikt (kg)/P-krea, där k=1,0 för kvinnor och 1,2 för män.

Nedan följer en presentation av de blodförtunnande läkemedel som kan vara aktuella vid ett akut koronart syndrom. Grovt kan de delas upp i trombocythämmande och koagulationshämmande läkemedel, se tabell nedan.

Trombocythämmare Koagulationshämmare

ASA
ADP (P2Y12)-receptorhämmare
- clopidogrel
- prasugrel
- ticagrelor
- cangrelor
GP IIb/IIIa-hämmare
- abciximab
- eptifibatide
- tirofiban

Heparin
LMWH
Sc faktor Xa-hämmare
- fondaparinux
Iv trombinhämmare
- bivalirudin
Warfarin
Oral trombinhämmare
- dabigatran
Orala faktor Xa-hämmare
- apixaban, rivaroxaban, edoxaban

ASA (Trombyl, Bamyl)

ASA verkar antitrombotiskt genom att hämma trombocytaggregation.

Indikation
Ges till alla patienter med misstanke om akut kranskärlssjukdom och utan kända kontraindikationer.

Kontraindikationer
Överkänslighet, oklar uttalad anemi, pågående ulcussjukdom eller annan allvarlig pågående blödning.

Dosering
Startdos 300-500 mg (gärna löslig). Underhållsdos 75 mg x 1. Överväg protonpumpshämmare på riskpatient för magblödning.

Anmärkning
Vid äkta ASA-allergi ges istället clopidogrel men vid endast magsymtom/ulcusanamnes rekommenderas ASA + protonpumpshämmare (PPI) som underhållsbehandling.

Clopidogrel (Plavix)

Verkar antitrombotiskt genom hämning av ADP-receptorn på trombocyterna (P2Y12-receptorhämmare). Förstärker den aggregationshämmande effekten av ASA.

Indikation
Ges som tilläggsbehandling till ASA (alternativ till ticagrelor) vid objektiva tecken på akut kranskärlssjukdom, samt inför och efter PCI med stentimplantation vid stabil kranskärlssjukdom. Underhållsbehandling vid ASA-allergi.

Kontraindikationer/försiktighet
Se under ASA. Förhöjd blödningsrisk såsom oklar anemi, mycket hög ålder, kraftigt nedsatt njur- eller leverfunktion. Trauma eller nyss genomgången operation. Betydelsefull trombocytopeni (TPK <80). Annan samtidig antikoagulantiabehandling (warfarin eller NOAK).

Dosering och behandlingstid
Startdos 600 mg. Ges om möjligt i god tid före koronarangiografi/PCI (3-6 timmar). Underhållsdos 75 mg x 1.

Behandlingsduration i normalfallet 12 månader vid AKS, 6 månader efter PCI vid stabil kranskärlsjukdom. Dessa tider kan förkortas (3-6 mån) vid allvarlig risk för blödning (tidigare ulcussjukdom, blödningsanemi, njursvikt, steroidbehandling, kroppsvikt <60 kg samt patienter >85 år). Behandlingsdurationen ska alltid anges i slutanteckning. Överväg protonpumpshämmare på riskpatient för magblödning.

Anmärkning
Clopidogrel bör utsättas 5 dagar före CABG eller annan kirurgi.

Ticagrelor (Brilique)

Ticagrelor är ett trombocythämmande läkemedel (P2Y12-receptorhämmare) som binder reversibelt och förhindrar ADP-medierad trombocytaktivering och verkar antitrombotiskt på samma sätt som clopidogrel. Ticagrelor ger en snabbare (1-2 timmar) och mer uttalad trombocythämmande effekt och är oberoende av leverenzymet CYP2C19 för aktivering (som clopidogrel). Detta ger en mer potent och förutsägbar effekt men innebär också en något ökad blödningsrisk. Bindningen till ADP-receptorn på trombocyterna är reversibel, vilket ger en något kortare halveringstid och behov av 2-dos.

Indikation
Ticagrelor är indicerat till patienter med akut kranskärlssjukdom oavsett behandlingsregim. Ges som tilläggsbehandling till ASA (istället för clopidogrel) vid objektiva tecken på akut kranskärlssjukdom.

Kontraindikationer
Oklar uttalad anemi, tid intrakraniell blödning, pågående ulcussjukdom eller annan allvarlig pågående blödning. Måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. Samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, flukonazol, klaritromycin, erytromycin, amprenavir och aprepitant).

Försiktighet
Förhöjd blödningsrisk såsom hög ålder (>85 år, individuell bedömning) eller kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR <20 ml/min). Annan samtidig peroral antikoagulantiabehandling (warfarin eller NOAK) eller svår koagulationsrubbning. Trauma eller nyss genomgången operation (30 dgr), tid GI-blödning (inom 6 mån). Betydelsefull anemi eller trombocytopeni (TPK <80). Giktartrit eller urinsyranefropati. Försiktighet iakttas också vid uttalad astma/KOL samt vid risk för allvarlig bradykardi (SSS eller AV-block II-III). Samtidig behandling med måttliga CYP3A4-hämmare (t ex diltiazem, verapamil)

Dosering och behandlingstid
Startdos 180 mg (90 mg, 2 tabl), som gärna kan tuggas/krossas för snabbare effekt. Underhållsdos 90 mg x 2 (tidigast 8 tim efter bolusdos). Behandlingsduration som regel 12 månader efter AKS, om acceptabel blödningsrisk. Denna tid kan förkortas (3-6 mån) vid allvarlig risk för blödning (tidigare ulcussjukdom, blödningsanemi, njursvikt, steroidbehandling, kroppsvikt <60 kg samt patienter >85 år, och särskilt vid en av kombination av dessa). Den planerade behandlingstiden ska noteras i slutanteckning. Överväg protonpumpshämmare på riskpatient för GI-blödning.

Anmärkning
Ticagrelor kan övervägas vid kombinationsbehandling med OAK, men då utan tillägg av ASA, samt efter individuell bedömning av blödningsrisk. Välj NOAK, i första hand dabigatran, som har effektiv antidot.

Ticagrelor bör utsättas minst 3 dagar före subakut CABG och 5-7 dagar före elektiv kirurgi (som dock bör uppskjutas tills efter den planerade behandlingstiden). Vid behov av andra operativa ingrepp (t ex pacemakerimplantation i samband med hjärtinfarkt) får individuellt ställningstagande göras. Blödningsrisken är sannolikt högre med ticagrelor jämfört med clopidogrel och om möjligt rekommenderas 2 dygns uppehåll med ticagrelor, samt skifte till clopidogrel.

Dyspné kan förekomma hos patienter vid insättningen av ticagrelor. I de flesta fall är denna mild till moderat, men om inte dyspnén är övergående eller tolerabel får ticagrelor utsättas och byte till annan P2Y12-receptorhämmare göras.

Viktigt att beakta compliance vid långtidsbehandling och informera patienten om betydelsen av följsamhet till behandlingen (2-dos). Viktigt att informera patienten att aldrig själv avsluta behandlingen utan kontakta ansvarig läkare först.

Prasugrel (Efient)

Verkar antitrombotiskt genom hämning av ADP-receptorn på trombocyterna (P2Y12-receptorhämmare), på samma sätt som clopidogrel men prasugrel ger en snabbare (1-2 timmar) och mer uttalad trombocythämmande effekt och är inte lika beroende av leverenzymet CYP2C19 som clopidogrel. Detta ger en mer förutsägbar effekt men innebär också en något ökad blödningsrisk. Prasugrel kan användas som alternativ till clopidogrel eller ticagrelor, där specifik kontraindikation finns eller biverkan på ticagrelor uppstår. Prasugrel skall ej ges före koronarangiografi, på grund av kraftigt ökad blödningsrisk vid subakut CABG. Prasugrel är kontraindicerat vid tidigare TIA/stroke samt rekommenderas inte till patienter över 75 år eller med kroppsvikt mindre än 60 kg. Om en patient tillhör ovanstående riskgrupper men ändå bedöms behöva prasugrel kan halva underhållsdosen (5 mg) vara ett alternativ. Behandlingsduration 3-12 månader, beroende på ischemisk risk kontra risk för allvarlig blödning.

Dosering
Startdos 60 mg. Underhållsdos 10 mg x 1.

Anmärkning
Prasugrel bör utsättas 7 dagar före CABG eller annan kirurgi på grund av lång halveringstid. Prasugrel ska ej ges tillsammans med warfarin eller NOAK.

Cangrelor (Kengrexal)

Verkar antitrombotiskt genom hämning av ADP-receptorn på trombocyterna (P2Y12-receptorhämmare). Kengrexal skall kombineras med ASA samt oral P2Y12-hämmare och startas oftast på PCI lab. Mycket kort halveringstid, 3-6 minuter.

Indikation
Kan övervägas till patienter med kranskärlssjukdom som genomgår PCI och som antingen inte har fått någon oral P2Y12-hämmare före PCI-ingreppet (t ex medvetslös patient) eller om oral P2Y12-hämmare är given kort tid innan ingreppet (vid STEMI). Läkemedlet ges till lämplig patient efter beslut av PCI operatör på angiolab.

Kontraindikationer/försiktighet
Aktiv blödning eller förhöjd blödningsrisk på grund av försämrad hemostas och/eller irreversibla koagulationsrubbningar, eller till följd av nyligen genomgånget större kirurgiskt ingrepp/trauma eller okontrollerad svår hypertoni. Anamnes på stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA). Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under innehåll.

Dosering och behandlingstid
Rekommenderad dos av cangrelor för patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på 30 mikrogram/kg omedelbart följd av en intravenös infusion på 4 mikrogram/kg och min. I praktiken ges bolusdosen direkt efter att infusionen har påbörjats. Infusionen ska fortgå under hela ingreppet samt efter ingreppet enligt operatörens ordination. Oftast räcker en ampull per patient.

Patienterna ska övergå till oral P2Y12-receptorantagonist i samband med PCI. Vid ticagrelorbehandling kan bolusdosen ges innan eller under cangrelorinfusionen, men om patienten ska övergå till clopidogrel eller prasugrel, så måste en bolusdos av dessa läkemedel ges efter det att cangrelorinfusionen har avslutats.

Anmärkning
Behandling med cangrelor kan öka risken för dyspné.

Oavsett dos sjunker blodnivåerna av cangrelor snabbt efter avslutad infusion, och trombocytfunktionen återgår till det normala inom en timme. I kliniska studier har cangrelor administrerats tillsammans med bivalirudin, lågmolekylärt heparin, fondaparinux och GP IIb/IIIa-hämmare (abciximab, eptifibatid, tirofiban) utan någon uppenbar effekt på farmakokinetiken eller farmakodynamiken för cangrelor.

Dubbel trombocythämning efter PCI

Allmänt
Efter genomgången PCI med stent, skall man under en begränsad tid, kombinera ASA med ADP-hämmare (ticagrelor, clopidogrel eller prasugrel).

  • Ticagrelor är förstahandspreparat på AKS-patienter, men kan avstås vid hög blödningsrisk eller hög ålder (>85 år, individuell bedömning), då clopidogrel föredras.
  • Clopidogrel är förstahandspreparat vid stabil kranskärlssjukdom.
  • Prasugrel kan användas i andra hand, vid exempelvis biverkan av ticagrelor eller testad clopidogrel "non-responder".

Trombocytfunktionstest kan utföras vid pågående behandling med ADP-hämmare, dock tidigast 8 timmar efter bolusdos clopidogrel. Full trombocythämmande effekt kan förväntas först efter några dagars behandling. Indikation för testning är värdering av trombocythämningsgrad (clopidogrel non-responder?) och/eller blödningsrisk, exempelvis inför kirurgiskt ingrepp.

Behandlingstider
Behandlingstiden för dubbel trombocythämmande behandling styrs av (i) stenttyp, ii) klinisk situation (AKS eller stabil kranskärlssjukdom) samt iii) blödningsrisk.

  • Längre behandling med ADP-hämmaren ges efter AKS: standard 12 mån
  • Kortare behandling ges vid stabil kranskärlssjukdom: standard 6 mån för läkemedelsstent (DES), 1(-3) mån för vanligt metallstent (BMS) och/eller läkemedelsballong (DEB).
  • Vid komplicerad PCI på stabil patient kan behandlingstiden förlängas, i upp till 12 mån.
  • Längre behandlingstider (med ticagrelor 60 mg x 2), skyddar mot nya hjärtinfarkter men är associerat med ökad risk för blödning.

    Förlängd behandlingstid kan vara aktuellt för vissa riskgrupper, efter individuellt ställningstagande, t ex de patienter som har haft stenttrombos eller recidiverande hjärtinfarkter eller de som erhållit absorberbara stent.

    Förlängd behandlingstid kan också övervägas till patienter med multipla riskfaktorer för återinsjuknande i hjärtinfarkt, särskilt vid samtidig måttlig-uttalad njurinsufficiens eller förekomst av diabetes mellitus.

Vid hög blödningsrisk (t ex ulcussjukdom, blödningsanemi, njursvikt, steroidbehandling, kroppsvikt <60 kg eller patienter >85 år), kan behandlingstiden förkortas (oavsett klinisk situation).

  • Vid DES ges då dubbelbehandlingen 3 mån.
  • Vid BMS och/eller DEB 1 månad.

När "dubbelbehandlingen" avslutas fortsätter man med ASA tillsvidare.

Fondaparinux (Arixtra)

Injektionsvätska 5 mg/ml

Fondaparinux är en syntetisk faktor Xa-hämmare som verkar genom selektiv bindning till antitrombin. Utsöndras via njurarna med en halveringstid på 17-21 timmar.

Indikation
Ges vid objektiva tecken på instabil kranskärlssjukdom. Fondaparinux kan även ges till patient med ST-höjningsinfarkt som ej genomgår primär PCI, men som bedöms vara i behov av parenteral antikoagulantiabehandling samt vid trombolysbehandling.

Kontraindikationer/försiktighet
Pågående blödning eller svår koagulationsrubbning. Fondaparinux ges normalt ej vid warfarinbehandling med terapeutiskt PK-INR eller vid pågående NOAK-behandling (kan dock sättas in i senare skede). Kraftigt nedsatt lever- eller njurfunktion.

Dosering
Förfylld spruta 2,5 mg/0,5 ml sc ges en gång/dygn oavsett ålder eller vikt. Den andra dosen kan tidigareläggas upp till 8 timmar så att den kan ges vid ett rimligt klockslag. Behandlingen pågår vanligen fram till koronarangiografi och bör avslutas efter PCI, om inte särskilda skäl föreligger. Vid konservativ handläggning eller om CABG planeras kan behandlingen pågå under vårdtiden, som längst åtta dagar.

Patienter med nedsatt njurfunktion har en generellt ökad blödningsrisk. Om skattat kreatininclearance eGFR <30 ml/min bör individuellt ställningstagande göras: avstå behandling, förkorta behandlingstiden eller dosreducera fondaparinux till 1,5 mg/0,3 ml sc. Ett alternativ, vid stark indikation, på instabil patient med grav njursvikt är heparininfusion.

Anmärkning
Fondaparinux ges inte dygnet före subakut CABG och ska vara utsatt >24 timmar före operation. I samband med PCI ska tillägg av ofraktionerat heparin ges, i dosen 50-100 E/kg iv, alternativt bivalirudin. Detta ordineras på angiolab av PCI-operatören.

Ofraktionerat heparin

Ges i samband med PCI på patient med akut koronart syndrom eller vid stabil kranskärlssjukdom, i dosen 50-100 E/kg.

Bivalirudin (Angiox)

Koagulationshämmande medel genom direkt trombinhämning.

Indikation
Vid PCI på patient med akut koronart syndrom och hög trombotisk risk, kombinerat med hög blödningsrisk (t ex femoralispunktion). Alternativ till Heparin + GP IIb-/IIIa-hämmare. Ej någon fördel jämfört med enbart viktjusterat Heparin.

Kontraindikation
Överkänslighet. Aktiv inre blödning. Svår koagulationsrubbning inklusive warfarinbehandling med PK-INR >2,5 eller NOAK. Okontrollerad hypertoni (>190/110 mm Hg). Svår njursvikt med skattat eGFR <15 ml/min eller dialys. Svår leversvikt.

Anmärkning
Eftersom bivalirudin har kort halveringstid (25–40 min) är det viktigt att patienten är förbehandlad med P2Y12-receptorhämmare (ticagrelor/clopidogrel). Bivalirudin startas på angiolab med iv bolus + infusion och avslutas oftast direkt efter PCI. Infusionen kan dock förlängas 2-4 timmar om särskilda skäl föreligger, t.ex. synlig tromb eller vid STEMI.

GP IIb/IIIa-hämmare

(abciximab, eptifibatide, tirofiban)

Potenta trombocythämmande medel som verkar genom irreversibel (abciximab) eller reversibel (eptifibatide/tirofiban) hämning av trombocyternas GP IIb-/IIIa-receptor och därmed motverkar aggregation. För spädning och dosering, läs mer under respektive preparat i läkemedelslistan.
Obs! Patientens risk för blödningskomplikation måste alltid beaktas i det individuella fallet.

Indikationer
Instabil kranskärlssjukdom som ej stabiliseras på initial behandling (up-stream) eller i samband med PCI vid NSTEMI eller ST-höjningsinfarkt (down-stream) vid trombotiska komplikationer eller otillräcklig peroral trombocythämning. Kan också ges till instabil patient i väntan på subakut CABG (dock ej abciximab) GP IIb-/IIIa-hämmare ges alltid i kombination med ett koagulationshämmande läkemedel. Vid PCI ges det tillsammans med låg dos heparin (50 E/kg) eller enoxaparin (0,5 mg/kg) iv och vid behandling av instabilt koronart syndrom innan revaskularisering, tillsammans med fondaparinux i ordinarie dos.

Kontraindikation/försiktighet
Överkänslighet. Aktiv eller nyligen (<4 v) genomgången inre blödning. Blödande ulcus senaste 3 mån. Lågt Hb av okänd anledning, positivt F-Hb. Tidigare intrakraniell blödning eller nyligen (<4 v) genomgången cerebral infarkt. Annan intrakraniell sjukdom. Större kirurgiskt ingrepp/trauma. Akut CABG. Känd koagulationsrubbning inklusive warfarinbehandling med PK-INR >2 eller NOAK. Trombocytopeni (TPK <100). Trombolysbehandling. Okontrollerad hypertoni (>190/110 mm Hg). Hyperton retinopati. Vaskulit. Uttalad njur- eller leversvikt, se FASS under respektive medel.

Anmärkning
Kontroll av Hb, EVF och TPK ska ske 4-6 timmar efter behandlingsstart med GP IIb-/IIIa-hämmare samt nästföljande dag, för att upptäcka eventuell trombocytopeni och/eller ockult blödning. Om TPK <90 ska behandlingen avbrytas och fortsatt kontroll av TPK ordineras (var 4-8:e timme tills stabil nivå). Vid klinisk blödning eller TPK <30 ska tillförsel av trombocytkoncentrat övervägas, läs mer på sidan Blödningskomplikationer vid antitrombotisk behandling.

Warfarin (Waran)

Vitamin K-antagonist. Hämmar K-vitaminberoende aktivering av flera koagulationsfaktorer.

Warfarin i kombination med trombocythämmande behandling
När en warfarinbehandlad patient inkommer med akut koronart syndrom bedöms

  1. aktuellt PK-INR värde
  2. om blödningsrisken vid kombinationsbehandling med trombocythämmare är acceptabel.

I de flesta fall bör warfarinbehandlingen fortgå och man siktar då på att behålla warfarin i terapeutisk dos under vårdtiden (istället för skifte till annan antikoagulantia såsom fondaparinux). Warfarindoseringen justeras så att PK-INR-värdet hamnar lågt i det terapeutiska intervallet (2,0-2,5), för att tillåta insättning av dubbel trombocythämmande behandling (ASA + clopidogrel) och för att minska blödningsrisken vid angiografi. Byte till andra koagulationshämmande läkemedel (fondaparinux) bör undvikas. Om möjligt bör man avvakta invasiv åtgärd tills PK-INR spontant sjunkit till <3,0. Reversering av warfarineffekten med läkemedel (Konakion) bör undvikas i frånvaro av blödning.

  1. Tillägg av ASA kan ges om PK-INR <3,5 efter individuell bedömning av nytta kontra risk (för blödning).
  2. Tillägg av clopidogrel (inklusive startdos) kan ges på stark klinisk indikation vid PK-INR <3,0 inför planerad angiografi/PCI.
  3. Tillägg av fondaparinux ges vid icke-terapeutiskt PK-INR vid inkomst.
  4. Tillägg av GP IIb-/IIIa-hämmare kan övervägas om PK-INR <1,5 men endast på stark indikation vid samtidig warfarinbehandling, t ex synlig färsk intrakoronar trombos.

Kombinationsbehandling efter PCI (warfarin + trombocythämmare)
Läs mer under avsnittet Kombinationsbehandling (OAK + trc-hämmare) efter PCI längst ner på sidan.

  • Magsårsskydd med PPI bör alltid ges för att minska risken för blödning.

NOAK - nya orala antikoagulantia

Trombinhämmare (dabigatran-Pradaxa)
Vid akut koronart syndrom kan behandlingen fortgå och subkutan antikoagulation (fondaparinux) behöver då ej ges. Ge ASA och ADP-hämmare direkt inklusive bolusdoser. Dabigatran bör pausas samma dag som planerad koronarangiografi/PCI, och återinsätts kvällen efter om frånvaro av blödningskomplikation.  Om patienten går direkt till koronarangiografi (STEMI eller NSTEMI), ges viktjusterat heparin 70 E/kg alternativt bivalirudin.

Trombolys under pågående dabigatranbehandling är ej studerat och ska undvikas.

Under vårdtiden individuellt ställningstagande till fortsatt behandling med dabigatran (och eventuellt dossänkning) eller terapibyte till warfarin inför hemgång.

Kombinationsbehandling efter PCI (NOAK + trombocythämmare)
Läs mer under avsnittet Kombinationsbehandling (OAK + trc-hämmare) efter PCI  längst ner på sidan.

  • Magsårsskydd med PPI bör alltid ges för att minska risken för blödning.

För mer detaljer om dabigatran se även Läkemedelslistan.

Faktor Xa-hämmare (apixaban-Eliquis, rivaroxaban-Xarelto, edoxaban-Lixiana)
Vid akut koronart syndrom kan behandlingen fortgå och subkutan antikoagulation (fondaparinux) behöver då ej ges. Ge ASA och ADP-hämmare direkt inklusive bolusdoser. Apixaban/rivaroxaban/edoxaban bör pausas samma dag som planerad koronarangiografi/PCI, och återinsätts kvällen efter om frånvaro av blödningskomplikation. Om patienten går direkt till koronarangiografi (STEMI eller NSTEMI), ges viktjusterat heparin 70 E/kg alternativt bivalirudin.

Trombolys under pågående behandling med faktor Xa-hämmare är ej studerat och skall undvikas.

Under vårdtiden individuellt ställningstagande till fortsatt behandling med faktor Xa-hämmare (och eventuellt dossänkning) eller terapibyte till warfarin inför hemgång. 

Kombinationsbehandling efter PCI (NOAK + trombocythämmare)
Läs mer under avsnittet Kombinationsbehandling (OAK + trc-hämmare) efter PCI  längst ner på sidan.

  • Magsårsskydd med PPI bör alltid ges för att minska risken för blödning.

För mer detaljer om apixaban/rivaroxaban/edoxaban se även Läkemedelslistan.

Dubbel trombocythämning efter PCI

Allmänt
Efter genomgången PCI med stent, skall man under en begränsad tid, kombinera ASA med ADP-hämmare (ticagrelor, clopidogrel eller prasugrel).

  • Ticagrelor är förstahandspreparat på AKS-patienter, men kan avstås vid hög blödningsrisk eller hög ålder (>85 år, individuell bedömning), då clopidogrel föredras.
  • Clopidogrel är förstahandspreparat vid stabil kranskärlssjukdom.
  • Prasugrel kan användas i andra hand, vid exempelvis biverkan av ticagrelor eller testad clopidogrel "non-responder".

Trombocytfunktionstest kan utföras vid pågående behandling med P2Y12-hämmare, dock tidigast 8 timmar efter bolusdos clopidogrel, och helst dag 2-3 efter bolusdosen. Indikation för testning är värdering av trombocythämningsgrad (clopidogrel non-responder?) och/eller blödningsrisk, exempelvis inför kirurgiskt ingrepp (gäller alla P2Y12-hämmare).

Behandlingstider
Behandlingstiden för dubbel trombocythämmande behandling styrs av (i) stenttyp, ii) klinisk situation (AKS eller stabil kranskärlssjukdom) samt iii) blödningsrisk.

  • Längre behandling med ADP-hämmaren ges efter AKS: standard 12 mån.
  • Kortare behandling ges vid stabil kranskärlssjukdom: standard 6 mån för läkemedelsstent (DES), 1(–3) mån för vanligt metallstent (BMS) och/eller läkemedelsballong (DEB).
  • Vid komplicerad PCI på stabil patient kan behandlingstiden förlängas, i upp till 12 mån.

Vid hög blödningsrisk (t ex ulcussjukdom, blödningsanemi, njursvikt, steroidbehandling, kroppsvikt <60 kg eller patienter >85 år och särskilt vid en kombination av dessa), kan behandlingstiden förkortas (oavsett klinisk situation).

  • Vid DES ges då dubbelbehandlingen (1-)3 mån.
  • Vid BMS och/eller DEB 1 månad.

När "dubbelbehandlingen" avslutas fortsätter man med ASA tillsvidare.

Längre behandlingstider >12 mån (med ticagrelor 60 mg x 2), kan vara aktuellt för vissa riskgrupper, efter individuellt ställningstagande och bedömning av blödningsrisk. Förlängd DAPT (upp till 3 år) skyddar mot nya hjärtinfarkter men är associerat med ökad risk för blödning.

För patienter med stabil arteriell kärlsjukdom och multipla riskfaktorer finns också alternativet att, efter individuellt ställningstagande och bedömning av blödningsrisk, lägga till lågdos rivaroxaban till underhållsbehandling med ASA.

Kombinationsbehandling vid PCI för patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer

Bakgrund: Patienter med förmaksflimmer som genomgår PCI pga AKS eller kroniskt koronart syndrom har indikation för både dubbel trombocythämning (DAPT) och antikoagulantia (OAK). Flera randomiserade studier  har visat att dubbelbehandling med P2Y12 hämmare + OAK minskar blödningsrisken signifikant utan uppenbar ökning av ischemiska händelser jämfört med trippelbehandling med DAPT och OAK. Apixaban i direkt jämförelse med Waran, vid kombinationsbehandling, har visat sig fördelaktig avseende blödningar. Majoriteten av patienterna i kombinationsstudierna behandlades med clopidogrel och endast en liten andel med ticagrelor. 

Rekommendation: Individuell bedömning av ischemisk risk (koronarischemisk och tromboembolisk) samt blödningsrisk bör styra valet av strategi, preparat och duration. (Se även förenklat flödesschema nedan).

  • Strategi: Alla patienter bör trippelbehandlas vid PCI och under sjukhustiden. Dubbelbehandling med P2Y12 hämmare + NOAK fr.o.m. utskrivning då ASA seponeras.
  • P2Y12 hämmare: Clopidogrel som P2Y12 hämmare i första hand med ticagrelor som alternativ vid hög koronarischemisk risk och acceptabel blödningsrisk, se kriterier nedan.
  • OAK: NOAK bör väljas framför warfarin, och NOAK bör oftast doseras i fulldos om inte kriterier för dosreduktion föreligger.
  • Duration: Duration av dubbelbehandling varieras beroende på indikation samt ischemisk vs blödningsrisk. Default vid kronisk koronarsjukdom är 6 mån och vid AKS 12 mån med clopidogrel + NOAK.
  • Individuell hög risk: Vid hög ischemisk risk och acceptabel blödningsrisk kan ticagrelor ersätta clopidogrel alt trippelbehandling (ASA + clopidogrel) 1 mån övervägas (Figur 1). Vid hög blödningsrisk kan durationen av clopidogrel förkortas till (1-) 3 - 6 mån.
  • Generella råd: NSAIDs samt sterioder bör om möjligt undvikas. Magsårsprofylax med protonpumpshämmare rekommenderas frikostigt. Hypertoni bör vara välbehandlad. Alla patienter bör även följas med blodstatus och njurstatus.

Specialfall av kombinationsbehandling:

  • Vid mekanisk klaffprotes eller förmaksflimmer vid betydande mitralstenos, är enbart warfarin aktuellt som OAK.
  • Akut lungemboli/DVT samt vänsterkammartromb: Som grundregel gäller att NOAK bör väljas framför warfarin men för tex vänsterkammartromb finns mindre erfarenhet av NOAK (case reports). Vid akut lungemboli/DVT kan man ibland avstå eller förkorta tiden med dubbeldos NOAK och ibland bedöms heparininfusion mest lämpat.

Vb kontakt med intern hemostas eller koagulationskonsult dagtid. Jourtid kontaktas koagulationsjour NKS Solna 070-4507649.

Riskskattning: För skattning av tromboembolisk risk är CHA2DS2 VASc etablerat och vid 1 poäng hos män eller 2 poäng hos kvinnor, kan man överväga att avstå OAK till förmån för DAPT under en kortare tid, för att sedan efter att DAPT avslutats ev övergå till OAK. Nedan listas kända faktorer för koronarischemisk risk och blödningsrisk, som i en sammanvägd bedömning kan påverka valet av strategi. En enskild faktor i sig behöver inte föranleda  alternativen ticagrelor eller trippelbehandling.

Hög koronarischemisk risk: Tidigare stenttrombos, PCI mot sista kvarvarande kärl, Hög syntaxscore, Komplex alt stor stentbörda, AKS (högre risk än elektiv PCI)

Hög blödningsrisk: Tidigare blödning, Anemi, Trombocytopeni, Tid hemorragisk stroke/ /känt intrakraniellt anerysm eller AVM, Uttalad leversvikt/cirros, Aktiv cancer

Både hög koronarischemisk och hög blödningsrisk: Hög ålder, Njursvikt

Figur 1: Förenklat flödesschema för strategi vid AKS respektive elektiv PCI

Blödningsrisk vid antitrombotisk behandling

All antitrombotisk behandling minskar ischemiska hjärt-kärlhändelser till priset av en ökad blödningsrisk varför insättning alltid skall föregås av en individuell risk-nyttobedömning. Samtidigt är ökad blödningsrisk ofta länkad till en hög ischemisk risk varför behandling i många fall ändå bör rekommenderas. Blödningsrisk kan minskas genom att påverkbara riskfaktorer identifieras, vid behov utreds och om möjligt behandlas.

En screening avseende kända riskfaktorer för blödning rekommenderas därför inför all insättning av antitrombotisk behandling, särskilt inför kombinationsbehandling (SAPT/DAPT + OAK) där blödningsrisken är stor, men också vid insättning av DAPT och OAK var för sig. Längre behandlingstider ökar den kumulativa risken men samtidigt ges upprepade tillfällen till klinisk kontroll, vid vilken blödningsrisk bör re-evalueras som del i beslut om fortsatt behandling.

Riskfaktorer för blödning kan indelas enligt nedanstående lista. Det är av särskild vikt att identifiera påverkbara- och möjligen påverkbara riskfaktorer för att kunna vidta förebyggande åtgärder och behandling.

Påverkbara

  • Hypertoni, oreglerad (särskilt systoliskt >160 mmHg)
  • Läkemedel med ökad blödningsrisk (trombocythämmare, NSAID, kortikosteroider, m.fl.)
  • Warfarin-/NOAK-/LMWH-behandling, pågående eller indikation för
  • Labilt INR vid VKA-behandling (eller TTR <60%)
  • Alkoholöverkonsumtion

Möjligen påverkbara

  • Anemi
  • Blödningskälla/-orsak kvarstår, tidigare blödning med risk för reblödning
  • Måttlig njursvikt (eGFR <60 ml/min)
  • Leversvikt (bilirubin 2x ref eller ASAT/ALAT/ALP 3x ref)
  • Trombocytopeni eller -funktionsrubbning
  • Låg kroppsvikt och/eller skörhet

Ej påverkbara

  • Ålder
  • Ischemisk stroke, tidigare
  • Allvarlig blödning, tidigare (hemorragisk stroke, intrakraniell- eller stor blödning)
  • Uttalad njursvikt (eGFR <30 ml/min, alt. dialys-/njurtransplanterad patient)
  • Levercirros
  • Blödningssjukdom
  • Malignitet

Blödningsriskscore

Behandlingsrisk och nytta bör alltid avvägas inom ramen för en samlad klinisk bedömning vid vilken man tar hänsyn till alla tillgängliga data och behandlingsalternativ. Utfallet av blödningsrisk-score kan vara ett stöd i en sådan samlad bedömning, men de kan inte ersätta behandlande läkares kliniska omdöme.

Evidensläget för olika blödningsriskscore är bristfälligt då prospektiva randomiserade studier saknas. HASBLED och PRECISE-DAPT har dock det gemensamt att de lyfts fram i europeiska guidelines (klass IIa/B respektive klass IIb/A rekommendation) och de har delvis kompletterande användningsområden.

Även enskilda riskfaktorer för blödning har begränsningar då flera utgör samtidiga riskfaktorer för ischemiska hjärt-kärlhändelser såsom t ex ålder, njursvikt, hypertension och tidigare ischemisk stroke.

HASBLED-score har validerats i främst i samband med OAK-behandling på indikation tromboembolisk profylax vid förmaksflimmer/-fladder och har blivit standard vid risk-nyttovärdering i det sammanhanget. Trombocyt-hämmande behandling förekom i relativt liten utsträckning i studerade kohorter. Relevans för koronarsjukdom finns när DAPT och/eller SAPT behöver kombineras med OAK efter PCI, vilket betydligt ökar blödningsrisken.

HAS-BLED score (≥3 medför hög blödningsrisk)
H

Hypertoni, okontrollerad, >160 mmHg

1
A Abnormal njur-eller leverfunktion:
Kreatinin >200, dialys, njurtransplanterad
Kronisk leversjd, Bilirubin 2x ref, ASAT/ALAT/ALP 3x ref

1
1
S Stroke i anamnesen 1
B Blödning, tidigare känd eller blödningsbenägenhet/anemi 1
L Labilt PK-INR-värde (TIR <60%) vid warfarinbehandling 1
E Äldre, >65 år 1
D Droger/LM predisponerande (NSAID, oralt kortison, OAK)
Alkoholöverkonsumtion
1
1
 

Summa (max 9 poäng): 

Ett HASBLED-score ≥3 poäng indikerar hög blödningsrisk och samtidigt vanligen förhöjd ischemisk risk, vilket som regel ej bör kontraindicera behandling, utan föranleda överväganden gällande läkemedelsval, och/eller kombinationer (lägre blödningsriskprofil), läkemedelsdos, behandlingslängd och åtgärder mot påverkbara riskfaktorer.

PRECISE-DAPT-score har utvecklats i syfte att förutsäga blödningsrisk hos enskilda patienter med koronarsjukdom behandlade med stent och DAPT och består av fem faktorer: Hb, ålder, LPK, eGFR och tidigare allvarlig blödning, vilket gör det delvis dynamiskt. Re-evaluering vid olika kliniska kontrolltillfällen kan ge förändrade utfall. Högre Hb eller eGFR och lägre/normalt LPK ger lägre riskpoäng.

Ett PRECISE-DAPT-score ≥25 poäng benämns hög blödningsrisk och indikerar att patienten kan ha en förhöjd risk för blödning som vid en samlad klinisk risk-nyttobedömning inför ställningstagande till DAPT längre än 12 mån kan tala för att avstå förlängd behandling. Data finns även talande för att patienter med PRECISE-DAPT-score ≥25 poäng netto (ischemisk- och blödningsrisk sammanvägd) gagnas av nedkortad behandlingstid på 3-6 mån.

Blödningsförebyggande - åtgärder och behandling

Allvarlig blödning är oberoende associerad med mortalitet och morbiditet vilket gör att allt som kan göras, bör göras för att minska blödningsrisk relaterad till antitrombotisk behandling, därför rekommenderas:

  • Identifiering av riskfaktorer för blödning genom screening
  • Läkemedels- och dosval genom samlad klinisk risk-nyttobedömning (samtliga tillgängliga faktorer vägs in)
  • Hög andel radialisaccess vid koronarangiografi/PCI
  • Välreglerat blodtryck
  • Användning av protonpumpshämmare (PPI) - klass I/B rekommendation vid DAPT
  • Utsättning av läkemedel som medför ökad blödningsrisk (t ex NSAID)
  • Alkoholrisk- och missbruk (information till alla och erbjudande om sjukvårdsåtgärd vid behov)
  • Frikostig inställning till utredning för optimering av behandling, även mot möjligen påverkbara riskfaktorer

Antitrombotisk tilläggsbehandling för patienter med stabiliserad kranskärlssjukdom och högriskkriterier


Förlängd dubbel trombocythämning efter hjärtinfarkt


Bakgrund
Många patienter återinsjuknar efter de 12 första postinfarkt-månaderna i kardiovaskulära händelser (hjärtinfarkt, stroke eller död). PEGASUS-TIMI 54-studien1 visade att hos patienter med tidigare (median 1,7 år) hjärtinfarkt och ytterligare minst en riskfaktor (ålder >65 år, flerkärlssjukdom, nedsatt njurfunktion GFR <60 ml/min, en andra hjärtinfarkt eller läkemedelsbehandlad diabetes mellitus), reducerade behandling med ticagrelor 60 mg, 1 x 2, som tillägg till lågdos ASA, CV död, MI och stroke (HR 0,84/ARR 1,3%)*. TIMI major blödning ökade (HR 2,3/ARI 1,3%)* men man såg ingen ökning av fatal eller intracerebral blödning. Efteranalys visade att nyttan var störst (ARR 1,9%)* i gruppen som inte haft något eller <30 dagars uppehåll med DAPT2 dock med motsvarande ökning av TIMI major blödning (ARI 1,9%)*. Högrisk subpopulationer har också visat sig ha större nytta.

Nyttan av förlängd behandling måste vägas mot risken för allvarlig blödning. Risken för blödning i PEGASUS-studien var störst under det första året och minskade succesivt. Noteras kan att majoriteten av studie-patienterna var ticagrelor-naiva före inklusion. Nedanstående rekommendation avser patienter som har behandlats med ticagrelor 90 mg, 1 x 2, i ett års tid, utan blödning.

Ticagrelor 60 mg, 1 x 2, är subventionerat för patienter som har haft hjärtinfarkt för minst ett år sedan och som löper hög risk för ny hjärt-kärlhändelse. Effekt av förlängd behandling bortom tre år är ej studerad.

Förlängd DAPT hos selekterade patienter med tidigare hjärtinfarkt har en klass IIb-rekommendation i europeiska guidelines.

*Under 3 års tid

Målgrupp
Patienter upp till 80 år (inom SEPHIA regim) som varit eventfria (ingen blödning eller ny ischemisk händelse) på 12 mån DAPT med minst två av riskfaktorerna nedan kan övervägas för förlängd behandling med ticagrelor 60 mg, 1 x 2, i tre år.

  • Sjukhistoria med minst två hjärtinfarkter
  • Flerkärlssjukdom (minst två kranskärlsområden)
  • Kronisk njursvikt (GFR 15-60 ml/min)
  • Diabetes mellitus (läkemedelsbehandlad)
  • Benartärsjukdom, symtomgivande

Förlängd behandling bör startas utan uppehåll och senast 30 dagar efter utsättning av ticagrelor 90 mg x 2.

Kontraindikation

  • Allvarlig blödning under första postinfarktåret
  • Indikation för antikoagulantia
  • End stage njursvikt med GFR <15ml/min
  • Intolerabla biverkningar relaterade till ticagrelor

Uppföljning

I första hand på hjärtmottagning eller hos privat kardiolog. Remiss med tydlig ordination skall (vid utremittering) skrivas av beslutsfattande sjukhuskardiolog.


Tilläggsbehandling med lågdos-rivaroxaban vid stabil kranskärlssjukdom och högriskkriterier


Bakgrund
Behandling med lågdos rivaroxaban, som tillägg till lågdos ASA, har studerats i COMPASS-studien. Hos patienter >65 år med kranskärlssjukdom (CAD), perifer kärlsjukdom (PAD) eller båda samt hos patienter med CAD <65 år med sjukdom i ytterligare en kärlbädd eller med två av följande riskfaktorer; diabetes mellitus, njursvikt med GFR <60 ml/min, hjärtsvikt, rökare eller tidigare stroke, visade sig lågdos rivaroxaban 2,5 mg, 1 x 2 + ASA, reducera CV död, MI och stroke (HR 0,76/ARR 1,3 %*). ISTH modifierad major blödning ökade (HR 1,70/ARI 1,2%*) men man såg ingen ökning av fatal, intrakraniell eller kritisk organblödning.

Av alla patienter inkluderade i COMPASS hade 91% CAD och 62% haft tidigare (median 7,1 år) hjärtinfarkt. 27% av patienterna hade PAD.

Nyttan av tilläggsbehandling måste vägas mot risken för allvarlig blödning. Risken för blödning i COMPASS-studien var störst under det första året och minskade sedan succesivt för att under de kommande två åren vara jämförbar med enbart ASA-behandling. Risken för allvarlig blödning skall re-evalueras årligen eller oftare, vid förändrad medicinsk situation.

Rivaroxaban 2,5 mg x 2 är subventionerat för patienter med kranskärlssjukdom och hög risk.

*Under 2 års tid

Målgrupp
Patienter med objektivt verifierad kranskärlssjukdom som uppfyller minst 2 av nedanstående högriskkriterier, kan övervägas för behandling med rivaroxaban 2,5 mg, 1 x 2, som tillägg till lågdos ASA.

  • Tidigare stroke eller betydande carotissjukdom
  • Kronisk njursvikt (GFR 15- 60 ml/min)
  • Diabetes mellitus (läkemedelsbehandlad)
  • Benartärsjukdom, symtomgivande

Kontraindikationer

  • Blödningsproblem eller ökad risk för blödning
  • Pågående DAPT efter nylig AKS eller kranskärlsintervention
  • Indikation för antikoagulantia
  • End stage njursvikt med GFR <15ml/min
  • Grav hjärtsvikt (EF<30%)

Uppföljning
I första hand på hjärtmottagning eller hos privat kardiolog. Remiss med tydlig ordination skall (vid utremittering) skrivas av beslutsfattande sjukhuskardiolog.